Триумф над покоренной Арменией Антоний решил отпраздновать в Александрии с Клеопатрой. Тем самым оскорбив Рим - сенат был возмущен, народ недоволен. Но любовь к Клео затмила его разум. Антоний приказал отчеканить монеты с профилем Клеопатры, а на щитах римских легионеров выбить имя египетской царицы. Он развелся с Октавией, сестрой Октавиана, объявил Цезариона наследником Цезаря, что угрожало интересам бывшего союзника, и беспечно продолжал веселиться в Афинах, Эфесе и на Самосе.

Император предпринял ответные шаги. Он приказал вскрыть завещание отступника, хранившееся у весталок, в котором не только египетские, но и римские земли делились между детьми Антония и Клеопатры. Все это переполнило чашу терпения Рима, сенат лишил Антония всех должностей и объявил Египту войну.
При этом Октавиан провозгласил ее войной «римского народа против египетской царицы». Египтянку, которая поработила римского полководца своими чарами, изобразили средоточием всего восточного, эллинистически-царского, чуждого Риму и «римским добродетелям».
Пребывание Клеопатры в лагере Антония, её постоянные интриги против всех, в ком она видела своих недоброжелателей, сослужили Антонию дурную службу, побудив многих из его сторонников перебежать к противнику.
Октавиан, не являвшийся крупным военачальником, нашёл в лице Марка Виспания Агриппы компетентного полководца, который успешно вел войну. Агриппа сумел загнать флот Антония и Клеопатры в Амбракийский залив и блокировал его. Их войска стали ощущать недостаток продовольствия. Клеопатра настаивала на морском прорыве. На военном совете это мнение взяло верх. Результатом стала морская битва при Акциуме 2 сентября 31 до н. э. Когда Клеопатра испугалась, что победа ускользает, она решила бежать со всем своим флотом, пытаясь что-то ещё спасти. Антоний бежал вслед за ней. Его разгромленный флот сдался Октавиану, а вслед за тем сдалась без боя и деморализованная сухопутная армия.
Антоний возвратился в Египет и не предпринимал ничего для продолжения борьбы с Октавианом. Впрочем, у него не оставалось для этого никаких реальных ресурсов. Он растрачивал свои силы в попойках и роскошных празднествах.
Она пыталась договориться с Октавианом как царица, но потерпела неудачу. Она пыталась воздействовать на Октавиана как женщина, но потерпела фиаско. Надменный и высокомерный римлянин отверг ее как царицу и унизил как женщину. Она не могла снести такого унижения и укрылась во дворце.
Вот что пишет римский историк Плутарх.
Когда Клеопатра получила от влюбленного в неё римского офицера сведения, что император собирается отправить ее в Рим, чтобы провести в триумфе как рабыню за своей колесницей, она решила уйти из жизни. Уйти красиво и достойно, как подобало царице Египта – дочери Птолемея, возлюбленной Цезаря и жене Антония.
Клеопатра велела передать Октавиану заранее написанное письмо и заперлась со служанками. Октавиан получил письмо, в котором нашёл жалобы и просьбу похоронить её вместе с Антонием, и немедленно послал людей. Посланные нашли Клеопатру мёртвой, в царском уборе, на золотом ложе. Поскольку перед тем к Клеопатре прошёл крестьянин с горшком смокв, не вызвавший подозрений у стражи, — было решено, что в горшке Клеопатре пронесли змею. Утверждали, что на руке Клеопатры были чуть видны два лёгких укола. Саму змею в комнате не нашли, будто бы она сразу уползла из дворца.
По другой версии, Клеопатра хранила яд в полой головной шпильке. Эта версия подкрепляется тем фактом, что обе служанки Клеопатры умерли вместе с ней. Сомнительно, чтобы одна змея умертвила сразу трех человек. По словам историка Диона Кассия, Октавиан пытался оживить Клеопатру с помощью псиллов, экзотического племени, умевшего высасывать яд безвредно для себя.
Смерть Клеопатры . лишила Октавиана блестящей пленницы на его триумфе в Риме. В триумфальном шествии везли лишь её изваяние.
Уже на коленях пред Августом слезы лила...
И предали слуги. Грохочут победные трубы
Под римским орлом, и вечерняя стелется мгла.
И входит последний плененный ее красотою,
Высокий и статный, и шепчет в смятении он:
"Тебя – как рабыню... в триумфе пошлет пред собою..."
Но шеи лебяжьей все так же спокоен наклон.
А завтра детей закуют. О, как мало осталось
Ей дела на свете – еще с мужиком пошутить
И черную змейку, как будто прощальную жалость,
На смуглую грудь равнодушной рукой положить.
Анна Ахматова.
Октавиан проявил снисхождение и не препятствовал, чтобы Клеопатру похоронили с царскими почестями. Но не смог отказать себе в мелкой мести. Он все же протащил по пыльным улицам Рима ненавистную ему царицу Египта за колесницей во время триумфа - в виде золотой статуи.
Дети Клеопатры и Марка Антония шли в цепях за статуей матери. Цезарион был казнен, а Египет утратил самостоятельность и стал провинцией Рима.
Самый знаменитый роман в истории человечества длился десять лет и, как каждый роман, в котором присутствуют не только человеческие страсти, но и холодный расчет, когда один из любовников становится орудием достижения собственных целей другого, закончился трагически.